Wkraczające w 1340 roku na teren księstwa halickiego wojska Kazimierza Wielkiego również w pierwszej kolejności zajęły Sanok. Po ustabilizowaniu sytuacji militarnej Kazimierz Wielki potwierdził miastu przywilej lokacyjny już w 1366 roku. Po śmierci króla Sanok przechodzi na kilkanaście lat pod panowanie węgierskie, by po ponownym przyłączeniu do Korony w 1387 roku przez królową Jadwigę powrócić do roli głównego ośrodka administracyjnego tego regionu. Pod panowaniem pierwszego z Jagiellonów miasto stał się siedzibą nowej jednostki administracyjnej o nazwie "Ziemia Sanocka". Jej stolicą był aż do 1772 roku, kiedy to zaborca austriacki wprowadzi nowy podział.
W 1417 roku o Sanoku mówiono w całej Rzeczpospolitej. 2 maja Władysław Jagiełło wziął w sanockim kościele farnym ślub z Elżbietą Granowską. Wkrótce Sanok, jako miasto królewskie stał się uposażeniem królowych. Po śmierci Jagiełły zamieszkała w nim, kolejna jego żona, Zofia Holszańska. Duży wpływ na rozwój miasta wywarła Bona. Od około 1550 rezydowała tu roku siostra Zygmunta Augusta - Izabela.
Przesuniecie się szlaków handlowych bardziej na zachód, najazdy tatarskie liczne wojny i pożary doprowadziły do zubożenia Sanoka. Po pierwszym rozbiorze Rzeczpospolitej, w 1772 r., Sanok przypadł Austrii. Miastu udało się wyjść z trudności gospodarczych dzięki odkryciu złóż ropy naftowej w Galicji, wybudowaniu kolei żelaznej oraz założonemu w latach czterdziestych, dziewiętnastego wieku, przez Walerego Lipinskiego i Mateusza Beksińskiego zakładowi kotlarskiemu, który dał początek sanockiemu przemysłowi, a z czasem stał się na początku XX wieku słynną fabryką wagonów wytwarzającą tabor kolejowy dla CK Monarchii, a następnie dla II Rzeczpospolitej. Po drugiej wojnie światowej został przekształcony w Sanocką Fabrykę Autobusów "Autosan".
Od 1868 roku, po ustanowieniu tzw. "autonomii galicyjskiej" miasto stało się siedzibą władz powiatowych. Kolej żelazną przeprowadzono w 1884 roku podczas budowy linii Zagórz - Jasło. Uzyskano dzięki temu połączenie z Krakowem i stolicą Galicji - Lwowem oraz Węgrami. Wokół Sanoka, począwszy od połowy XIX stulecia, podobnie jak na całym Podkarpaciu, powstały coraz liczniejsze pola naftowe. W okresie międzywojennym w ramach Centralnego Okręgu Przemysłowego utworzono Spółkę dla Przemysłu Gumowego - późniejszy "Stomil" oraz fabrykę akumulatorów i obrabiarek.
Po wybuchu II wojny światowej Sanok stał się miastem granicznym, a następnie został włączony do Generalnego Gubernatorstwa. Powstała w nim siatka podziemnych sił zbrojnych. Przez Sanok wiodły w latach 1940-42 trasy kurierskie na Węgry, prowadzone były również przez AK liczne akcje dywersyjne. W Sanoku mieściła się Komenda Obwodu AK. Rozpoczął się także okres prześladowań ludności polskiej oraz eksterminacji ludności żydowskiej i cygańskiej. Największych masowych egzekucji Żydów dokonano na cmentarzu żydowskim na Kiczurach oraz w Zasławiu koło Zagórza. Mieszkańcy Sanoka walczyli na wszystkich frontach Europy. Z Sanoka pochodził pierwszy polski więzień obozu koncentracyjnego Auschwitz - Stanisław Ryniak numer obozowy 31. Stąd pochodził również ks. Zdzisław Peszkowski, który cudem uniknął śmierci w Katyniu. W okresie PRL Sanok kontynuował tradycje przemysłowe. Był miastem powiatowym do 1975 roku. Na powrót stał się nim w 1999 roku.
