Buddy Guy rozpoczął występy sceniczne na początku lat 50 . Gdy przeniósł się do Chicago w 1957 roku, jego największą inspiracją stał się Muddy Waters, mistrz tamtejszej sceny. Rok później udało mu się podpisać kontrakt płytowy ze znaną wytwórnią Chess. W tym czasie nagrywał także z Juniorem Wellsem.
Czasy spędzone w Chess Records nie należały jednak do najlepszych dla Buddy Guya - artysta nie znalazł tam zrozumienia dla swojego wyjątkowego stylu, podobnego w brzmieniu do występów na żywo. Jedynym albumem, jakim w tamtym czasie zarejestrował był "Left My Blues In San Francisco". W Chess Records Guy udzielał się przede wszystim jako muzyk sesyjny, mając przyjemność nagrywac z takimi artystami, jak Muddy Waters, Koko Taylor czy Howlin’ Wolf.
Renoma Buddy Guya znana była także w Wielkiej Brytanii, do której zawitał po raz pierwszy w 1965 roku. Tamtejsza scena chłonęła inspirację amerykańskim bluesem, a Guy był jednym z ulubieńców rockmanów, takich jak Jeff Beck czy Eric Clapton. Po latach rozczarowań muzyk w końcu zakończył współprawcę z wytwórnią Chess i przeniósł się do Vanguard, w którym wydał m.in. "Blues Today", czy "Hot and Cool".
Kariera artysty nie osiągeła jendak wtedy rozmiarów, na jakie z pewnością zasłużył. Pomimo tego, że w wielkim stopniu zainspirował scenę blues – rockową, ona święciła tryumfy bez niego. Przez następne dwie dekady muzyk doświadczył sytuacji, która zdarza się wielu znakomitym twórcom – wizjonerzy i artyści, którzy przecierają ścieżki, są przyćmieni przez naśladowców, którym przypada sława, sukces i pieniądze.
Pozytywny przełom w karierze Buddy Guya nastapił pod koniec lat 80., kiedy muzyka bluesowa zaczęła przeżywać odrodzenie. Nie bez znaczenia było też wsparcie, które otrzymał od Erica Claptona, który zaprosił go do występów z innymi gitarzystami na show w Londynie. W tym czasie nagrywał z powodzeniem dla wytwórni Silvertone.
W 2003 został sklasyfikowany na 30. miejscu listy 100 najlepszych gitarzystów wszech czasów magazynu Rolling Stone.
14 marca 2005 r. Buddy Guy dołączył do Rock and Roll Hall of Fame.
