
Profesjonalnie zadebiutował w 1997 roku, pojawiając się gościnnie na albumie „Doom” grupy Mood z Cincinnati. W tym mieście poznał także DJ-a Hi-Teka, co zaowocowało kilkoma undergroudowymi nagraniami dla Reflection Eternal. Niedługo potem, po powrocie do rodzinnego Nowego Jorku – ponownie nawiązał kontakty z Mos Defem. W ten sposób powstała formacja – Black Star, której producentem został wspomniany Hi-Tek. Grupa wydała jedyny, jak dotąd, krążek – „Mos Def and Talib Kweli Are Black Star” (1998). Longplay był renesansem dla afrocentrycznego hip hopu, został natychmiast zauważony przez krytyków i zdobył prawdziwy mainstreamowy rozgłos. Wprawdzie drogi Kweliego i Mos Defa wkrótce potem rozeszły się na dobre – raper wspólnie z DJ-em Hi-Tekiem spotkali się ponownie przy pracy nad krążkiem „Train of Thought”, który nie zebrał już tak dobrych recenzji, to jednak zachował świetny poziom sprzedaży.
W 2002 roku wydał kolejną płytę – „Quality”, z gościnnym udziałem DJ-a Quika oraz Kanye Westa. W przeciwieństwie do słabszego poprzednika – ten longplay znów zgarnął mainstreamową uwagę.
Dwa lata później – wspólnie z amazing Mongrels supportował Beastie Boys w ich „Challah At Your Boy World Tour”, pojawił się w kilku utworach Dilated Peoples. W tym samym wydał kolejny album – „The Beautiful Struggle”, który zadebiutował na 14. miejscu zestawienia Billboard 100. Krążek był zwrotem w stronę bardziej komercyjnego hip hopu, choć artysta nie zrezygnował z socjo-politycznego kontekstu w warstwie tekstowej.
Raper podchodzi do obecności w telewizji jako najlepszej formy promocji swojej osoby – w słynnym programie „Wild 'N Out” na kanale MTV, czy biorąc udział w występach „Chappelle's Show” razem z Mos Defem. W 2003 roku pojawił się w utworze „Moment of Clarity” Jay-Z, a rok później pomagał w powstaniu debiutanckiego albumu Kanye Westa – „The College Dropout” (2004).
Rok później zrealizował projekt „Right About Now: The Official Sucka Free Mix CD”. Użył na nim sampla Bena Kwellera „In Other Words”.
W 2006 roku nagrał wspólnie z undergroundowym producentem Madlibem dziewięć utworów, które 31 grudnia można było bezpłatnie ściągnąć z internetowej strony Stones Throw Records. Album nazwano „Liberation”. Do regularnej sprzedaży sklepowej trafił w 2007 roku.
Dopełnieniem działalności muzycznej rapera było otwarcie własnej wytwórni – Blacksmith Records, dla której nagrywają między innymi Jean Grae oraz Strong Arm Steady. Wszedł również we współpracę dystrybucyjną z Warner Bros. Records.
Jego ostatni album „Eardrum” ukazał się w sierpniu 2007 roku i od razu wskoczył na 2. miejsce zestawienia Billboard 200. Singlem promującym był „Listen!!!”. Trzy miesiące później ruszył w australijskie tournee.
Na swoim blogu potwierdził wydanie w 2008 roku aż trzech albumów długogrających – „Prisoner of Consciousness”, „Reflection Eternal” oraz „Party Robot”. (Ostatecznie pierwszy z nich ma ujrzeć światło dzienne dopiero w 2009 roku).
Potwierdził także, że pracuje nad nowymi albumami dla Jeana Grae oraz Diona.
Wrócił także do współpracy z DJ-em Hi-Tekiem. Pracują nad następcą słynnego krążka – „Train of Thought”.
W marcu 2008 roku pojawił się gościnnie w utworze „Hold It Down” autorstwa 9th Wondera oraz Buckshota.
Prywatnie ma dwoje dzieci. Znany jest ze swojej filantropijnej działalności - w 2000 roku razem z Mos Defem kupili najstarszą czarnoskórą księgarnię Nkiru i przekształcili ją w centrum edukacji i kultury. Wspiera także coroczny charytatywny „Black August Benefit Concert”.