Na początku lat 90. poznała Billy’ego Corgana, wokalistkę Smashing Pumpkins. Zespół koncertował wtedy w montrealskim klubie Foufounes Electriques. Wraz ze swoim ówczesnym zespołem Tinker występowała przed nimi jako support. Podczas imprezy, jej przyjaciel rzucił w kierunku grupy butelką piwa, za co artystka postanowiła przeprosić muzyka. Później Corgan przedstawił Auf der Maur Courtney Love, gdy ta po śmierci Kristen Pfaff poszukiwała basistki do swojego zespołu Hole. Melissa początkowo odrzuciła propozycję, lecz potem zgodziła się ją przyjąć. Grała w Hole przez pięć lat, nagrywając z nimi płytę „Celebrity Skin” (1998). Po wypełnieniu kontraktu definitywnie opuściła zespół.
Wkrótce zajęła miejsce D’arcy Wretzky w zespole Smashing Pumpkins, kiedy ta postanowiła odejść z zespołu. Pierwsze wspólne koncerty miały miejsce podczas trasy promującej album „Machina/The Machines of God”. W międzyczasie współpracowała z wokalistą zespołu The Cars, Rickiem Ocaskiem, zaangażowała się w kilka projektów z francuskim zespołem Indochine i nagrywała dla przyjaciela z dzieciństwa Rufusa Wainwrighta. W 2008 roku wspólnie z Danielem Victorem współtworzyła projekt zatytułowany Neverending White Lights. Ma na swoim koncie także współpracę z Ryanem Adamsem, Benem Lee, Idaho, The Stills i Fountains of Wayne.
W 2002 roku została główną wokalistką zespołu Hand of Doom, który wykonywał wyłącznie utwory zespołu Black Sabbath. Wspólnie z perkusistą Samanthą Maloney (Hole), multiinstrumentalistką Paz Lenchantin (Perfect Circle, Zwan) i gitarzystką Radio Sloan (Peaches, The Need) zagrała koncert w Los Angeles, na którym panie zaprezentowały nowy materiał i kilka coverów. Projekt został nazwany The Chelsea. Choć Courtney Love zaproponowała wszystkim wspólne występy podczas trasy promującej jej solowy album, to jednak skorzystały z tego tylko dwie z nich – Maloney i Sloan.
Swój pierwszy solowy album „Auf der Maur” wydała na początku czerwca 2004 roku. Płyta zdobyła sporą popularność i zebrała wiele pochlebnych recenzji. Stacje radiowe często prezentowały takie nagrania jak „Followed the Waves”, „Real a Lie” i „Taste You”. Ponadto gitarzystka koncertowała z HIM, Offspring i The Cure.
Dwa lata później reaktywował się zespół Smashing Pumpkins. Auf der Maur nie planowała brać udziału w tym projekcie, ale nie wykluczyła, że gdyby padła taka propozycja, to chętnie wróciłaby do składu. Ostatecznie formacja reaktywowała się bez niej. Niejako na osłodę magazyn Blender umieścił wokalistkę na liście najbardziej seksownych artystek rockowych.
W 2007 roku Melissa ogłosiła zakończenie prac nad drugim solowym albumem „Out of Our Minds”. Płyta jednak ujrzała światło dzienne dopiero pod koniec marca 2010 roku. Wydawnictwo ma charakter multimedialny. Wraz z płytą ukazała się powieść graficzna i krótki film. Dwa lata wcześniej w formie elektronicznej poprzez oficjalną stronę artystki i serwis iTunes udostępniła fanom EP-kę „This Would Be Paradise”.
Smashing Pumpkins • The Cure • Hole • The Cars • Black Sabbath • HIM • Offspring