W 1964 dołączył do grupy The Soul Giants, który w następnych dwóch latach przekształcił się w zespół The Mothers i zaczął grać piosenki niemal w większości napisane przez Zappę. Wkrótce potem nazwa The Mothers została uzupełniona o nowy człon Of Invention. Płyta "Freak Out" została przyjęta entuzjastycznie przez krytyków i publiczność, która pokochała Zappę za świadome mieszanie muzycznych stylów oraz nieszablonowe poczucie humoru.
W roku 1968 ukazała się płyta "Lumpy Gravy". W nagraniu wzięło udział 50 muzyków i 16-osobowy zespół smyczkowy. Album ten zapoczątkował nurt symfoniczny obecny w twórczości Zappy. Spełniło się także jego marzenie o komponowaniu - 11 stycznia tego samego roku w sali Barbican w Londynie Londyńska Orkiestra Symfoniczna pod batutą Kenta Nagano zagrała 6 premierowych utworów Zappy, które potem stały się dostępne w wersji gitarowej. Lata 1967-69 były dla Zappy szczególnie twórczym okresem - wraz z zespołem nagrał w tym czasie trzy albumy.
W późniejszym okresie Frank Zappa postanowił skupić się na projektach solowych - rozwiązał zespół i zaczął pracować nad płytą "Hot Rats". Album ten zwiastował nowe zainteresowania kompozytora - w nurcie jazzu. W roku 1970 Frank przymierzał się do współpracy z Lennonem, spotkał się z byłym Beatlesem i jego żoną Yoko Ono. Po reaktywacji Mothers Of Invention nagrał kolejną płytę z zespołem, aczkolwiek nie została ona dobrze przyjęta. Jej przeciwieństwem była "Overnite Sensation", która odniosła największy sukces komercyjny.
Z grupą Mothers… Zappa koncertował i odnosił liczne sukcesy do 1976 roku, by potem definitywnie poświęcić się karierze solowej. Efektem tej decyzji jest płyta "Sheik Yerbouti", wydana na początku lat. 80, zaś artysta skupił się głównie na projektach jazzowo-metalowo-rockowych. W 1992 opublikował autobiografię "The Real Frank Zappa Book". Rok później Zappa zmarł na raka, pochowany został w Westwood Memorial Park pod Los Angeles. Jego muzyczne dokonania zapewniły mu nieśmiertelność, popularność Zappy nie słabnie, słuchają go kolejne pokolenia w różnych częściach świata.
The Beatles • John Lennon • Yoko Ono • Steve Vai • G3 • UFO • Crodad And 100 Years • Late of the Pier • Miłość • Dr Zoydbergh • Kaipa • OverheaD • New York Crasnals