Po wydaniu EPki „Lacuna Coil” w 1998 r. Raffael Zagaria, Claudio Leo i Leonardo Forti opuścili zespół. W ich miejsce przyszli: Cristiano Migliore (gitara) i Cristiano Mozzati (perkusja). W 1999 roku, po odbyciu dwóch tras koncertowych po Europie, Lacuna Coil zarejestrował debiutancki album „In a Reverie”. Do grupy dołączył także drugi gitarzysta - Marco Biazzi, dzięki czemu wreszcie ustabilizował się skład, w którym zespół występuje do dziś.
W latach 2000-2001 na rynek trafiły: zawierająca 5 utworów EPka „Half-Life” (2000) oraz drugi album „Unleashed Memories” (2001). Przełomowym okazał się być jednak trzeci longplay zatytułowany „Comalies” (2002). Płyta otrzymała wysokie oceny w prasie muzycznej, a single „Heaven's a Lie” oraz „Swamped” trafiły do szerszej publiczności dzięki emisjom radiowym i telewizyjnym (MTV2). Drugi z nich wykorzystano również w grze video „Vampire: The Masquerade – Bloodlines” oraz w ścieżce dźwiękowej do filmu „Resident Evil: Apocalypse”. Do 2004 roku „Comalies” okazała się być najlepiej sprzedającą się płytą w historii wytwórni Century Media.
Następca „Comalies”, krążek „Karmacode”, trafił do sklepów wiosną 2006 roku i dotarł do 28 pozycji notowania Billboard 200. Płytę promowały single: „Our Truth”, „Closer”, „Within Me” oraz cover Depeche Mode „Enjoy the Silence”. Grupa wystąpiła na największych metalowych festiwalach na świecie, wliczając Ozzfest, Bloodstock Open Air, Wacken Open Air i Gigantour.
W duecie z Davem Mustaine, Cristina Scabbia gościnnie nagrała partie wokalne do nowej wersji utworu Megadeth „A Tout Le Monde (Set Me Free)”, zamieszczonego na krążku „United Abominations” (2007).
Wokalistka Lacuna Coil jest jedyna kobietą, która otrzymała nagrodę “Metal Icon” w dorocznym plebiscycie ‘Metal Hammer Golden Gods Awards’.
Megadeth • Depeche Mode • Sentenced • Amsel Dj Gregg feat Rossi • Within Temptation • Stream of Passion • Apocalyptica • UnSun