W college’u powołał do życia kolejną grupę, The Artistics, z kolegą ze studiów, Chrisem Frantzem. Choć formacja nie przetrwała próby czasu i rozpadła się po zaledwie roku, to jednak obaj panowie stwierdzili, że wskazana jest dalsza współpraca. Razem z ówczesną dziewczyną Chrisa, Tiną Weymouth, przenieśli się do Nowego Jorku. Ponieważ znalezienie basisty okazało się rzeczą niezwykle trudną, Byrne przekonał Tinę, by ta nauczyła się grać na tym instrumencie. W ten sposób powstał pierwszy skład zespołu Talking Heads. Był rok 1974. Trzy lata później, do grupy dołączył multiinstrumentalista Jerry Harrison. Formacja istniała do 1991 roku i w tym czasie wydała osiem płyt długogrających.
Równocześnie z działalnością w strukturach zespołu, Byrne’a roznosiła twórcza inwencja. Dawał jej więc upust, angażując się w różnego rodzaju przedsięwzięcia artystyczne. Pierwszym z nich było nawiązanie współpracy z Brianem Eno, czego efektem był wydany w 1981 roku album „My Life in the Bush of Ghosts”. Wydawnictwo spotkało się z bardzo dobrym przyjęciem ze strony nie tylko słuchaczy, lecz także krytyków, zwracających szczególną uwagę na zupełnie innowacyjne użycie sampli. W 2006 roku, z okazji 25-lecia wydania, krążek ponownie trafił do sklepów. Tym razem, poszerzono go o dodatkowe, wcześniej nie publikowane nagrania. W 2008 roku panowie wydali swój drugi wspólny longplay, „Everything That Happens Will Happen Today”.
Pod koniec grudnia 1981 roku, ukazała się ścieżka dźwiękowa, którą artysta skomponował do filmu „The Catherine Wheel”. W 1984 roku, do kin trafił film „Stop Making Sense”, w reżyserii Jonathana Demme, będący zapisem koncertu Talking Heads. Całość przyćmił jednak Byrne, układając nie tylko choreografię, lecz także tworząc na scenie coś w rodzaju happeningu. W maju następnego roku, ukazała się płyta „Music for The Knee Plays”, stworzona na potrzeby opery Roberta Wilsona „The Civil Wars: A Tree Is Best Measured When It Is Down”.
W 1986 roku, nie tylko napisał scenariusz, lecz także wyreżyserował, zagrał w obrazie „True Stories”, muzycznym collage’u na temat tradycyjnej muzyki amerykańskiej, lecz także wyprodukował większość wykorzystanej w filmie muzyki. W listopadzie 1987 roku, do sklepów trafił soundtrack do filmu Bernarda Bertolucciego „The Last Emperor” („Ostatni Cesarz”), nad którym, oprócz Ryuichi Sakamoto i Cong Su, pracował także Byrne. Muzyka przyniosła mu zresztą Oscara.
Na początku października 1989 roku artysta wydał swoją drugą płytę, „Rei Momo”. Dwa lata później ukazał się longplay „The Forest”.
W 1992 roku, ponownie stanął za kamerą reżyserując dokument „Île Aiye” oraz film z jego trasy koncertowej, „Between the Teeth”. Zbiegło się to w czasie z premierą jego trzeciego krążka – „Uh-Oh”. Dwa lata później do sklepów trafiła płyta zatytułowana po prostu „David Byrne”.
Kolejny album pojawił się na rynku już w czerwcu 1997 roku i nosił tytuł „Feelings”. Artysta postanowił nieco zwolnić tempo, gdyż następna pozycja w jego dyskografii ujrzała światło dzienne dopiero po czterech latach. Był to krążek „Look into the Eyeball”. Dwa lata później, ukazał się kolejny soundtrack Byrne’a – „Lead Us Not Into Temptation”. Nie minęło pół roku i do rąk fanów, trafił jego longplay „Grown Backwards”, na którym znalazły się także dwie zaadoptowane arie operowe. W następnym roku, pojawił się gościnnie w nagraniu „The Heart's a Lonely Hunter” grupy Thievery Corporation.
W 2005 roku założył własną stację radiową w Internecie, Radio David Byrne. Co miesiąc, odświeża playlistę, na którą składa się jego ulubiona muzyka. Można tu znaleźć popularne brzmienia afro, klasyczne country, arie operowe, a także motywy z włoskich filmów. Pod koniec roku, nawiązał współpracę z Fatboy Slimem, czego efektem był koncepcyjny podwójny album „Here Lies Love”, wydany na początku kwietnia 2010 roku.
W 2009 roku pojawił się na charytatywnym albumie „Dark Was the Night”, którego cały dochód przeznaczono na walkę z AIDS.
Jest właścicielem wytwórni płytowej Luaka Bop, wydającej tak zwaną muzykę świata. Obok komponowania – zajmuje się szeroko pojętą działalnością artystyczną – filmem, fotografią, a nawet Internetem. Uwielbia jeździć na rowerze, stara się aktywnie propagować ten sport, podkreślając przy różnych okazjach, że ten rodzaj jednośladu jest jego głównym i najczęstszym sposobem poruszania się po mieście. Zaprojektował zresztą innowacyjne trasy rowerowe wokół Nowego Jorku, w którym mieszka, a wszystko odbyło się w porozumieniu z miejscowym Wydziałem Transportu.
Na swoim koncie ma oprócz Oscara także Grammy i Złoty Glob. Jako członek Talking Heads – został wprowadzony do słynnej Alei Gwiazd.
Prywatnie był żonaty z kostiumolog Adelle Lutz, którą poślubił w 1987 roku. Z tego związku, dwa lat później, urodziła się córka, Malu Abeni Valentine. Niestety związek nie przetrwał próby czasu i zakończył się rozwodem w 2004 roku. Choć od dzieciństwa mieszka w Stanach Zjednoczonych, wciąż ma obywatelstwo brytyjskie.
Jego ulubionymi gitarami są Fender Mustang i Fender Stratocaster.
Fatboy Slim • Talking Heads • Thievery Corporation • Frank Sinatra • Brian Eno • Morcheeba • Arcade Fire • Freeform Five