Isaac Hayes karierę rozpoczął w latach 60. współpracując z Davidem Porterem. Wspólnie pisali piosenki dla innych artystów, takich jak Sam & Dave (wielki przebój „Soul Man”), czy Carla Thomas. Hayes swój pierwszy album nagrał w 1967 roku („Presenting Isaac Hayes”) jednak prawdziwy sukces odniosła jego druga płyta „Hot Buttered Soul” wydana dwa lata później. Płyta dotarła do pierwszych miejsc list przebojów w USA i utrwaliła wizerunek samego Hayesa - ogolona głowa, złota biżuteria, okulary przeciwsłoneczne. Podobnie rzecz się miała z kolejnymi albumami: „The Isaac Hayes Movement”, „...To Be Continued” – obie wydane w 1970 roku i „Black Moses” (pierwszy podwójny album w karierze), która ukazała się rok później.
Hayes sięgał często po utwory innych wykonawców – między innymi Burta Bacharacha i przerabiał je w rozbudowane, kilkunastominutowe, epickie dzieła. Często także improwizował w studio. Później zamieszczał efekty na płytach – często w postaci bardzo długich kompozycji.
W latach 70. Hayes napisał muzykę do trzech filmów: „Shaft” z 1971 roku oraz „Tough Guys” i „Truck Turner” z 1974 roku. Za ścieżkę dźwiękową do pierwszego z nich dostał dwie nagrody Grammy, nagrodę Złotego Globu oraz otrzymał Oscara za najlepszą piosenkę filmową – był to pierwszy Oscar dla Afroamerykanina w nieaktorskich kategoriach. Hayes otrzymał jeszcze jedną, trzecią nagrodę Grammy - tym razem za album „Black Moses” w 1973 roku.
Kolejne albumy artysty, choć solidnie wyprodukowane, nie osiągały wysokiej sprzedaży. Doprowadziło to Hayesa i jego żonę do bankructwa w 1976 roku. Winni byli niebagatelną sumę sześciu milionów dolarów. Stracili dom, większość majątku i prawa do wszystkiego, co w przyszłości stworzy muzyk. To jednak nie powstrzymało Hayesa przed dalszą pracą.
Muzyk nagrał kilka kolejnych albumów, na których współpracował między innymi z Dionne Warwick. Ponadto wciąż pisał muzykę do filmów i seriali telewizyjnych.
Na początku lat 80. po wydaniu płyty „Lifetime Thing”, która również przeszła bez echa, artysta postanowił porzucić muzykę i zająć się poważnie aktorstwem. Już wcześniej można go było podziwiać w filmach „Shaft” i „Truck Turner”. W latach 80. i 90. kunszt aktorski Hayesa objawił się między innymi w „Escape from New York”, „I'm Gonna Git You Sucka”, „Prime Target” czy „Robin Hood: Men in Tights”. Karierę aktorską kontynuował aż do śmierci.
W 1997 roku Hayes użyczył swojego głosu jednej z postaci serialu „South Park”, wcielając się w rolę Chefa. W 2002 roku muzyk został wprowadzony do Rock And Roll Hall Of Fame.
W październiku 2006 roku Hayes dostał niedużego wylewu krwi do mózgu. Dwa lata później znaleziono go nieprzytomnego w jego domu w Memphis. Zmarł 10 sierpnia 2008 roku w miejscowym szpitalu. Miał dwanaścioro dzieci, czternaście wnucząt i trzy prawnuki.