Pierwszych nagrań dokonał w 1941 roku na potrzeby rejestracji dla Biblioteki Kongresu Amerykańskiego. Jednak najważniejszy etap jego kariery rozpoczął się wraz z przenosinami do Chicago. Na dobre związał się wtedy z gitarą elektryczną, która stała się wyznacznikiem jego brzmienia. W zespole znalazło się także miejsce dla harmonijki oraz sekcji rytmicznej. Wkrótce, gdy dzięki koncertom zyskał już spory rozgłos, podpisał kontrakt ze znaną wytwórnią Chess.
Popularność artysty zaczęła rosnąć dzięki utworom z 1948 roku - „I Can’t Be Satisfied” oraz „I Feel Like Going Home”. W tym też czasie powstał jeden z charakterystycznych kawałków Muddy'ego - „Rollin’ Stone”. W następnych latach Waters nagrywał z jednym z najlepszych składów bluesowych w historii: Little Walter Jacob (harmonijka), Jimmy Rogers (gitara), Elga Edmonds (perkusja) oraz Otis Spann (klawisze). Zespół na początku lat 50. nagrał całą grupę bluesowych klasyków, także dzięki wsparciu basisty i autora piosenek Williego Dixona. Najważniejsze z nich to „Hoochie Coochie Man”, „I Just Wanna Make Love To You” oraz „I’m Ready”.
Lata największej chwały trwały do około 1956 roku, kiedy to w zespole nie było już większości muzyków z najsłynniejszego składu. Odeszli z grupy, by rozpocząć kariery solowe. W 1958 roku Muddy Waters zdobył serca fanów w Wielkiej Brytanii, których poruszył brzmieniem swego elektrycznego bluesa. Do historii przeszedł jego show na Newport Jazz Festiwal w 1960 roku, który stał się inspiracją dla przyszłego pokolenia muzyków rockowych. Powrót do wzmożonej aktywności studyjnej i koncertowej nastąpił w 1976 roku. Z kolei rok później ukazał się świetny album „Hard Again”, a po nim jeszcze kilka innych bardzo udanych wydawnictw.
Muddy Waters zmarł w 1983 roku. Jego wpływ na muzykę jest nie do przecenienia. Inspirował i inspiruje artystów bluesowych, rockowych, folkowych i jazzowych. Od nazwy jego piosenki nazwę zaczerpnęli Rolling Stones, Waters pomógł podpisać pierwszy kontrakt Chuckowi Berry, a słynne „Whole Lotta Love” Led Zeppelin jest oparte na jego przeboju „You Need Love”. To tylko kilka przykładów na to, jak ważna jest jego działalność dla całej muzyki popularnej.
Chuck Berry • Rolling Stones • Led Zeppelin • Buddy Guy • Eric Sardinas • Johnny Winter • Luther Allison • Paul Butterfield Blues Band • Stevie Ray Vaughan • Magic Sam • Eric Clapton