
Płyta "Peace Sells... But Who's Buying?" okazała się być pierwszym dużym sukcesem Megadeth i dzisiaj jest określana jako jedna z tych, które istotnie wpłynęły na historię i rozwój heavy metalu. Już wtedy grupa zaczęła być zaliczana do czołowych wykonawców gatunku określanego jako thrash metal. Lata 90. przyniosły kolejne triumfy - albumy "Rust in Peace" i "Countdown to Extinction" to dziś absolutna klasyka. Kolejne krążki przyniosły złagodzenie brzmienia znanego z wcześniejszych dokonań, co doskonale można usłyszeć na wydanej w 1994 roku płycie "Youthanasia", podobnie jak na "Cryptic Writings" (1997) czy "Risk" (1999). Z sesji nagraniowej do pierwszej z nich zrealizowano materiał filmowy "Evolver".
W roku 1999 odejście z grupy ogłosił Marty Friedman, gitarzysta związany z formacją od 1990 roku. Przez 2 następne lata zespół nagrał album "The World Needs a Hero", wydał kompilację "Still Alive... And Well?" oraz koncertową płytę "Rude Awakening", po czym został rozwiązany (2002). Po dwóch latach przerwy, swój powrót na scenę Megadeth przypieczętował wydanym w 2004 roku albumem "The System Has Failed". Kolejne 3 lata istnienia grupy upłynęły pod znakiem licznych tras koncertowych i kolejnych zmian w składzie. 15 maja 2007 roku, nakładem Roadrunner Records ukazał się na rynku jedenasty album studyjny zespołu - "United Abominations", zawierający znany z "Youthanasii" singiel "A Tout le Monde" w nowej aranżacji, wykonany przez Mustaine’a wspólnie z Cristiną Scabbia z Lacuna Coil. Album zadebiutował w Stanach na 8 pozycji listy sprzedaży Billboard 200. Było to najwyższe miejsce od czasu wydania "Youthanasii" w 1994 roku. We wrześniu 2009 r. do sklepów trafił album "Endgame", w którego nagraniu udział wziął nowy gitarzysta - Chris Broderick (m.in. Nevermore). Płyte promowały single "Head Crusher" i "44 Minutes", a album zadebiutował na 9 miejscu zestawienia Billboard 200.
Megadeth sprzedał ponad 20 milionów płyt na świecie; 6 kolejnych albumów uzyskało status platynowych płyt. Siedmiokrotnie z rzędu grupa była nominowana do nagrody Grammy w kategorii "Best Metal Performance". W ciągu 25-letniej kariery, w Megadeth grało jak dotąd 19 muzyków. Jedynym członkiem od początku istnienia grupy jest Dave Mustaine - założyciel, główny kompozytor i siła napędowa zespołu.
W 2004 roku magazyn "Guitar World" umieścił Dave’a Mustaine i Marty Friedmana na miejscu 19. listy '100 Greatest Heavy Metal Guitarists of All Time'. Z kolei w maju 2006 roku kanał VH1 przyznał utworowi "Peace Sells" pozycję 11 w zestawieniu '40 Greatest Metal Songs of All Time'. W 2008 roku Dave Mustaine wygrał plebiscyt 'Metal Hammer Golden Gods Awards' w kategorii 'Riff Lord', a w 2009 zdobył nagrodę 'Golden God' w zestawieniu 'Revolver Golden Gods Awards'.