Karierę muzyczną rozpoczął w latach 60. współpracując z Davidem Porterem. Wspólnie pisali piosenki dla innych artystów, takich jak Sam & Dave (wielki przebój „Soul Man”), czy Carla Thomas. Hayes zaczął nagrywać pod koniec dekady – jego pierwszym albumem był „Presenting Isaac Hayes” z 1967 roku, jednak prawdziwy sukces odniosła jego druga płyta „Hot Buttered Soul” wydana dwa lata późnie. Pomimo tego, że płyta nie zawierała krótkich trzyminutowych przebojów, tylko długie i rozbudowane kompozycje, oparte o ciężkie brzmienia gitar, organów Hammonda i rozbudowane orkiestracje, dotarła do pierwszych miejsc list przebojów w USA. Utrwaliła ponadto wizerunek Hayesa - ogolona głowa, złota biżuteria, okulary przeciwsłoneczne. Podobnie rzecz się miała z kolejnymi albumami: „The Isaac Hayes Movement”, „...To Be Continued” – obie wydane w 1970 roku i „Black Moses” (pierwszy podwójny album w karierze), która ukazała się rok później.
Hayes sięgał często po utwory innych wykonawców – między innymi Burta Bacharacha i przerabiał je w rozbudowane, kilkunastominutowe, epickie dzieła. Często także improwizował w studio. Później zamieszczał efekty na płytach – często w postaci bardzo długich kompozycji.
W latach 70. Hayes napisał muzykę do trzech filmów: „Shaft” z 1971 roku oraz „Tough Guys” i „Truck Turner” z 1974 roku. Za ścieżkę dźwiękową do pierwszego z nich dostał dwie nagrody Grammy, nagrodę Złotego Globu oraz otrzymał Oscara za najlepszą piosenkę filmową – był to pierwszy Oscar dla afroamerykanina w nieaktorskich kategoriach. Hayes otrzymał jeszcze jedną, trzecią nagrodę Grammy - tym razem za album „Black Moses” w 1973 roku.
Pierwszą płytą koncertową w dorobku artysty była „Live At Sahara Tahoe” wydana w 1973 roku i bardzo dobrze przyjęta przez krytyków. Wkrótce po niej pojawił się na rynku album „Joy” – tym razem artysta nie sięgnął na niej po żaden cover.
Rok później wytwórnia Stax, z którą Hayes miał podpisany kontrakt, popadła w poważne tarapaty finansowe, wynikające z produkcji zbyt dużych nakładów płyt. Problemy miał również muzyk, który zadłużył się w Union Platters Bank – instytucji zarządzającej pieniędzmi wytwórni. W wyniku porozumienia Hayes rozwiązał kontrakt z wytwórnią, natomiast bank miał przejąć wszystkie dochody muzyka na poczet długu. Artysta założył więc własną wytwórnię Hot Buttered Soul, dystrybuując swoje płyty przez ABC Records. W 1975 roku już pod własnym szyldem wydał płytę „Chocolate Chip” utrzymaną w klimacie disco – album dotarł na listę Top 40. Później długo żaden z jego albumów nie mógł odnieść takiego sukcesu.
Kolejne albumy artysty, choć solidnie wyprodukowane, nie osiągały wysokiej sprzedaży. Doprowadziło to Hayesa i jego żonę do bankructwa w 1976 roku. Winni byli niebagatelną sumę sześciu milionów dolarów. Stracili dom, większość majątku i prawa do wszystkiego, co w przyszłości stworzy muzyk. To jednak nie powstrzymało Hayesa przed dalszą pracą.
Muzyk nagrał kilka kolejnych albumów, na których współpracował między innymi z Dionne Warwick. Ponadto wciąż pisał muzykę do filmów i seriali telewizyjnych.
Na początku lat 80. po wydaniu płyty „Lifetime Thing”, która również przeszła bez echa, artysta postanowił porzucić muzykę i zająć się poważnie aktorstwem. Już wcześniej można go było podziwiać w filmach „Shaft” i „Truck Turner”. W latach 80. i 90. kunszt aktorski Hayesa objawił się między innymi w „Escape from New York”, „I'm Gonna Git You Sucka”, „Prime Target” czy „Robin Hood: Men in Tights”. Karierę aktorską kontynuował aż do śmierci.
W 1997 roku Hayes użyczył swojego głosu jednej z postaci serialu „South Park”, wcielając się w rolę Chef’a.
W 2002 roku muzyk został wprowadzony do Rock And Roll Hall Of Fame.
W październiku 2006 roku Hayes dostał niedużego wylewu krwi do mózgu. Dwa lata później znaleziono go nieprzytomnego w jego domu w Memphis. Zmarł 10 sierpnia 2008 roku w miejscowym szpitalu. Miał dwanaścioro dzieci, czternaście wnucząt i trzy prawnuki.
Dionne Warwick • Wamdue Project • Alicia Keys • El Perro Del Mar